随着天然毒素研究的迅速发展，利用天然毒素所具有的高度专一生物活性而进行的 临床应用已十分广泛，蛇毒在毒素应用的领域中占有显著地位。科学家们将天然生物活性 物质作为寻找新药的重要向导，蛇毒的利用已引起了药理、药物、生化及医学工作者们的 重视，在其临床应用研究方面也得到了迅速发现。本节所介绍的蛇毒组分主要是其中的类 凝血酶成分，它们的作用对象是血液系统，引起血液中纤维蛋白原等的降低，改变血液流 变学。为了更好地说明蛇毒类凝血酶的作用机制，先介绍一下蝮蛇毒及其组分对微循环及 血液流变学的影响。
一、微循环与微循环障碍的近代概念
(一）微循环的概念
生命的最基本特征之一就是新陈代谢，亦即是机体能不断地和环境进行物质交换和 能量交换、进行自我更新，这一过程停止，生命就会终止。人和高等动物体内绝大部分细胞并不直接与外环境接触，而其新陈代谢均有赖于微循环。微循环是指直接参与组织、细胞 物质交换的那部分体液(血液、组织液、淋巴液)的循环。微循环应该包括血液微循环、淋巴 微循环和组织导管(超微循环系统）。微循环正常功能的完成，一方面有赖于其结构功能的 特点，另一方面又有赖于调节因素的作用。微循环的特点是:①血压低:微动脉收缩压约为 9.3kPa (70mmHg)，舒张压为4kPa(30mmHg)左右；毛细血管近动脉端为4kPa (30mmHg),近静脉端为2kPa(15mmHg);微静脉血压为1. 7kPa(13mmHg)。微血管的血 压还因不同脏器、不同部位而有一定差别。②血流慢:血液在毛细血管段流速最慢，安静时 平均速度在单一毛细血管内为0. Olmm/s〜lmm/s。③潜在容量大:全身毛细血管内皮的 总面积大约为6 300m2,通常只有20%开放就能满足组织新陈代谢的需要。④灌流量易 变：当血压不变,血管口径扩大1倍时，灌流量增加16倍，如血压下降50%，血管半径扩 大20%，对组织灌流量还略有增加。研究微循环即是研究微血管、微血流以及周围支配的 细胞与组织和微循环灌流的功能。
随着微循环检测技术的进步，“微循环”一饲自1954年在全美微循环会议上提出来后 1975年被正式使用。近几十年来的研究表明，它不单纯是血管通路，在属性上，它既是循 环系统最末梢的部位，又是脏器的重要组成部分;在形态上，它既有脉管的共性，又有脏器 的特征;在功能上，它既是循环通路，又是物质交换的场所;在调节上，它既受全身性神经、 体液的调节，又受局部的调节。最近的研究致使人们对微循环又有了更新的认识，即“微循 环”并非单纯是机体整个循环系统的一部分，它具有自己独特的结构与功能，它是机体许 多器官中独立的一个器官单位。这一新的概念促进了微循环的研究工作,亦将对人体生 理、病理的深入研究起到推动的作用。
在我国，活体生物显微镜观察法是微循环研究中的常规手段。现阶段我国人体微循环 观察的主要部位是手指甲襞、眼球结膜、舌和唇等浅表组织或暴露部位。活体生物显微镜 观察法，因其使用的设备和操作比较简单，又是无创伤性的检查，特别是借助此法能够直 接看到微血管的形态、微循环中的血液流态、流速变化，在临床上可对病人在短时间内作 连续多次、多部位的动态随访观察，故而在我国的临床实践中得到了较为广泛的应用。
(二）灌流
微循环障碍主要表现为灌流的障碍。根据灌流障碍的程度，可导致不同程度的组织、 细胞损害。
1.低流$态低灌流综合征可引起重要脏器的缺血、缺氧，从而导致功能障碍。
2.无复流现象虽然微血管痉挛解除，但无血液恢复流动，这是因为:①内皮细胞肿 胀;②微血管外周组织肿胀(间质水肿)压迫;③阻塞区解除后，其下游有血小板等阻塞，致 使组织、细胞缺血、缺氧叠加作用更甚。
3.再灌流损伤再灌流损伤的发生主要是自由基的损伤作用。缺血后的再灌流可激 活嗜中性白细胞中黄嗓呤氧化酶等酶从而产生超氧阴离子自由基(02_);通过Haler- Weiss反应，由07转化成羟自由基(OHO。OH.作用于细胞膜上的脂质基团，脂质就产 生过氧化作用，导致膜功能障碍，致使细胞坏死;OH.作用于脱氧核糖核酸(DNA)分子， 致使细胞突变;OH.作用于蛋白分子，可导致各种酶类灭活。这就是微循环障碍的近代概 念。
二、微循环障碍性疾病的概念
发生在微循环水平上的血管和血流的形态异常和功能紊乱称为微循环障碍。 微循环障碍导致组织血液营养性灌流明显减少，引起一系列缺血、缺氧性病变，严重 时甚至造成脏器功能不全或衰竭而引起疾病，称为微循环障碍性疾病。 目前，一般将毛细血管的功能性障碍或器质性病变统称为微血管病（Microangiopathy); 也有人根据微血管内出 现微血栓的病理生理特点而称为血栓性微血管病 (Thrombotic microangiopathy)。实质上此类疾病统称为微循环障碍性疾病。
(一） 微循环障碍的表现和发生机制
微循环障碍时，体内微循环中可出现微血管功能障碍、微血流紊乱、微血管管壁损害、 微血管压力异常和微血管周围的病变、血液流变学的改变等一系列病理现象。
1. 微血管功能障碍微血管舒缩功能异常，在微循环障碍中出现较早，而且常见。 具有平滑肌结构的微血管对体液性因素的调节十分敏感。局部的体液物质分为两大 类:第一类包括神经递质(去甲肾上腺素等)、血管活性物质(组胺、缓激肽等）以及组织代 谢产物。前者引起微血管舒缩反应，后二者引起扩血管反应。第二类如单胺氧化酶抑制剂、 细菌内毒素、血管紧张素、各种阳离子及激素等，是间接作用于微血管平滑肌的物质，可能 是通过使肾上腺素、去甲肾上腺素失去活性或与其竞争受体等方式引起微血管功能障 碍。 微血管还有肌源性自动调节，当微血管内压升高时，微血管平滑肌收缩、口径缩小;微 血管内压降低时，则出现相反的变化。微循环障碍时发生的微血管痉挛，以微动脉、毛细血 管前括约肌及微静脉为最强。前二者的痉挛可造成该处微血管内的血液与全身循环隔断， 严重时甚至使微血管完全闭锁，造成微循环血液灌流明显减少，引起缺血、缺氧状态;而微 静脉的强烈痉挛可造成微循环的瘀血和缺氧。 在病理情况下，微循环中动静脉短路开放，特别是肺组织中大量的动静脉短路开放， 可使肺静脉血含氧量降低，从而降低全身微循环血液灌流的有效性，后果更为严重。
2. 微血流紊乱最早发生的变化，常是微血管壁与血细胞间发生粘附，尤以血小板 与内皮细胞的粘附发生最早，这对很多病理过程的发展具有重要意义。可直接引起相应脏 器微循环血流障碍，常是脏器发生功能障碍的开始。 微血管内皮细胞的损伤致使其下胶原纤维暴露，而胶原纤维中的赖氨酸残基带阳电， 与血小板表面所带的阴电相互吸引而粘附，并引起血小板聚集和释放反应，迅速聚集成块，并吸引更多的血小板和其他血细胞。同时红细胞也可发生聚集。正常情况下红细胞均 匀地混悬于血浆之中，红细胞及血管内皮表面均带负电，二者相互排斥。微循环障碍时，红 细胞表面电荷静电单位减少而引起红细胞聚集。
微血流速度的缓慢或停滞，产生齿轮状节律性流动或摆动是血细胞聚集的原因或结 果，二者形成恶性循环。微循环障碍时的活体观察中，血流呈粒状或絮状，进而白细胞聚 集，红细胞膜破坏而出现血液“淤泥化”(Sludging)，最后导致DIC。 血管壁有损伤，血小板大量聚集成DIC时，在微静脉等处有时可见到紧贴微血管壁
缓慢翻滚而过的白色微小血栓，这种血栓是以血小板聚集为基础的，其中可能包含有白细 胞。
1. 微血管壁的损害引起微循环障碍的各种病因，包括如细菌、病毒、理化因素等原 始病因和缺血缺氧、酸中毒等继发病变，这些因素可对微血管壁发生作用，使其直接或间 接受到损害。此时最早出现的反应是血管内皮细胞肿胀和分离，严重时呈“疱疹”样突起， 甚至发生内皮细胞脱落,从而造成微血管管腔狭窄与微血流的各种障碍。
微血管壁的完整性及伸展性受到严重破坏，以致造成微血管延长、弯曲、局部扩张或 微血管瘤(Microaneurysm)。这些病变又可进一步加重血流缓慢、游滞，并在病变局部形 成病理性的微小血池(Micropool)。这里最容易产生血小板、白细胞或红细胞的聚集，从而 加重微血流的“淤泥化”，促成局部或全身的血管内凝血。此外，由于微血管壁内皮细胞的 坏死、脱落，内皮细胞下胶原纤维的暴露，血浆与胶原纤维接触，激活内凝血系统，也可造 成局部或全身的血管内凝血。微栓塞综合征(Microembolism syndrome)的形成即与微循 环的这些变化有关。
微血管壁通透性增高的机制是毛细血管内皮细胞间隙扩大与基底膜破坏。内皮细胞 间正常情况下有〜2(Vm的狭缝,微循环障碍时，由于组胺、5-羟色胺、缓激肽使血的 酸性增强，渗透压明显增高等因素，使内皮细胞间狭缝加大，加之具有半透膜特性的毛细 血管基底膜的破坏，而使毛细血管通透性明显增高。此外尚与一些因素有关，包括组织代 谢产物、化学递质、调节毛细血管通透性的球蛋白系统、白细胞诱导素等。微循环障碍时， 微血管通透性较高的部位是在毛细血管的静脉端和微静脉。微血管通透性升高致使有效 循环血量明显减少、血液浓缩，形成恶性循环。
2. 毛细血管压力的改变毛细血管静水压是心脏给予循环血液剩余的压力。心脏产 生压力的变化影响微循环内压力的变化。液体静水压或毛细血管后阻力的变化亦会影响 毛细血管压。
毛细血管内外压力之差称为跨壁压力，它能影响微血管平滑肌的舒缩状态。毛细血管 血流增多和跨壁压力的升高直接刺激微动脉和毛细血管前括约肌，使微血管平滑肌收缩， 血管口径缩小，毛细血管内压降低，反之，跨壁压力降低，可使微血管舒张。
急性微循环障碍时，由于微动脉剧烈收缩，微循环中血流主要走直捷通路，毛细血管 内血流很少，流速减慢甚至停滞，毛细血管中液体静水压降低，组织间液就可通过毛细血 管壁进入微血管，使毛细血管得到部分充盈，起到“自身输液”的作用（如一个中度失血患 者，以150ml/h的速度充盈毛细血管，总量可达1 500ml/h左右）。但对组织细胞来说又有 不利的一面。随着微循环障碍的发展，微静脉的强烈收缩导致血流停滞，致使微循环瘀血、 缺氧、酸中毒加重，代谢产物及组胺等舒张血管物质积蓄，使微血管平滑肌对儿茶酚胺的 反应性降低，此时血液除通过直捷通路外，而经过毛细血管前括约肌大量涌入毛细血管 网，毛细血管液体静水压上升，功能性细胞外液通过毛细血管壁进入毛细血管的“自身输 液”作用停止。微血管壁通透性升高，血液成分大量外渗的速度可达600ml/h，严重时微血 管壁破损可发生漏血现象。
5.微血管周围的病变微血管长时间痉挛、扩张、瘀血和通透性增高，其周围就会产 生程度不等的渗出和出血。轻微时，微血管外形仍然完整;严重时，可有微血管管壁弹性降低、血管延长、弯曲、局部扩张、形成微血管瘤等，在此基础上，终于因管壁破坏而出血。
在微循环活体观察中见血柱轮廓模糊，时隐时现。严重的渗出反过来压迫微血管壁， 加重微循环障碍。微血管的出血新鲜时呈鲜红色，陈旧时呈暗红色或黄褐色。
微血管的痉挛、缺氧可影响其多种结缔组织中的肥大细胞，肥大细胞在脱颗粒反应时 产生许多体液性因子(如组胺等）。它们作用于微血管，引起微血管的舒缩反应或使通透性 升高，从而加重微循环障碍。
6.血液流变学的改变血液流变学是研究有关血液流动行为的学科;是研究血液及 其有形成分的流动性质与变形规律的科学;是专门研究血液流动性、粘滞性、变形性和凝 固性的科学。可分为宏观血液流变学、细胞流变学及分子流变学。
测定血液、血浆或血清的粘度，对微循环障碍性疾病的临床应用，对了解血液在血管 内循环流动状况及其生理和病理条件下的变化规律，对许多疾病的病因研究、诊断和鉴别 诊断、疾病的发展和预后判断以及疗效观察、预防保健等均有一定帮助。微循环障碍的程 度和血液、血浆粘度增高的程度同疾病严重的程度相一致，三者之间有着良好的平行关 系。对急性微循环障碍性疾病(如休克、DIC等)、慢性微循环障碍性疾病(如肿瘤、红斑狼 疮等)的诊断均有其实用价值，这些病发生时均有其血液流变学方面各项指标的变化。
总之，影响微循环的因素有:①血液的量与质;②微循环的前后负荷;③血管和淋巴 管;④血管周围的结构。上述四个方面的功能、结构、代谢的完整是保证正常微循环的条 件，其中任何一种因素的异常均会导致微循环障碍。
微循环可以作为很多病理过程的原发部位或原发应答 gan”)。微循环障碍经常发生于创伤、修复、炎症、水肿、休克、肿瘤、过敏反应、组织或器官 移植的排斥反应等过程。微循环障碍性疾病很多，如糖尿病、肾脏疾病、结缔组织疾病、外 周动脉缺血性疾病、冠状动脉疾病、高血压病、血液疾病、肺部疾病与肺心病、脑部疾病、眼 部疾病和皮肤疾病等。
