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蝮蛇毒抗凝制剂简介

   
   2015-04-05 4020
核心提示:如前所述,我国在70年代后期开始研制蛇毒酶制剂,主要作为抗凝剂治疗血栓性疾 病。国内研制的几种酶制剂包括沈阳药学院和昆明动物研究所分别研制的“蝮蛇抗栓酶” 和“去纤酶”,在1981年几乎同时完成了临床观察,通过了技术鉴定。

如前所述,我国在70年代后期开始研制蛇毒酶制剂,主要作为抗凝剂治疗血栓性疾 病。国内研制的几种酶制剂包括沈阳药学院和昆明动物研究所分别研制的“蝮蛇抗栓酶” 和“去纤酶”,在1981年几乎同时完成了临床观察,通过了技术鉴定。以后,沈阳药学院又 与中国人民解放军238医院合作,发现长白山地区的白眉蝮蛇毒是生产蝮蛇抗栓酶(清栓 酶)的优质原料,生产的成品副作用更小,疗效更好,在1984年召开了鉴定会,命名为“蝮 蛇抗栓酶”,又名为“清栓酶”。沈阳药学院和昆明动物所研制的“蝮蛇抗栓酶”和“去纤酶” 分别以蛇岛蝮蛇和尖吻蝮蛇毒为原料,其中中国医科大学蛇毒研究室又以浙江蝮蛇毒为 原料,研制出“江浙蝮蛇抗栓酶”(又名蛇毒抗栓酶、Svate),1985年通过鉴定。目前,蛇岛 蝮蛇抗栓酶因缺蛇毒来源未被批准生产。临床推广应用较多的是清栓酶和江浙蝮蛇抗栓 酶。这几种酶制剂,虽然商品名称不同,但均为非纯化组分,主要成分是精氨酸酯酶,因此 纯度不高。这些酶制剂除起抗凝作用外,还能增加毛细血管的通透性和起纤溶作用。1997 年初卫生部药政局颁发了新的高纯度类凝血酶制剂——降纤酶,为电泳纯单一组分的酶 制剂,目前价格十分昂贵,难以在临床应用上普及。江浙蝮蛇抗栓酶已由卫生部药品生物 制品检定所核实不具有类凝血酶活力且纯度差,不适合药用,为此部颁标准规定降纤酶必 须从东北白眉蝮蛇毒或尖吻蝮蛇毒为原料提取。
 

 蝮蛇毒抗凝制剂简介

为了 了解蝮蛇毒抗凝制剂可能产生的毒性作用,对长白山白眉蝮蛇毒制剂——清栓 酶及浙江产蝮蛇毒制剂——江浙蝮蛇抗栓酶进行了毒性试验。

1.急性毒性试验以清栓酶分别给小白鼠腹腔注射及尾静脉注射,测定其LD5。。腹 腔注射药物后发现有的小白鼠在30min中即出现毛蓬松、蜷缩、抖动、萎靡、厌食、嗜睡, 4h后高剂量组7. 2IU/kg出现安静进而死亡,多数在6h〜8h死亡。对死鼠解剖发现腹膜 广泛出血、瘀血,肠系膜、肝、肾、肺有出血点,未见脑出血现象。根据结果,按寇氏法计算, LD5。为5. 32±0.15IU/kg。以小白鼠尾静脉主射药物,短时间内即出现与腹腔注射类似现 象,注射部位瘀血,3h后出现有死亡者,24h后观察结果,按序贯法计算,静脉给药LD5。为3.75±0. 84lU/kg。临床选用有效剂量0. 012IU/kg左右,静脉给药相当于小白鼠LD50W 1/200,可认为是安全的。

 

 蝮蛇毒抗凝制剂简介

用简化机率法,江浙蝮蛇抗栓酶经小白鼠尾静脉注射后,死亡最快者立即死亡,最迟 为24h。其中出血致死占95%以上,结果表明小白鼠尾静咏LD5。为. 06±0. 118IU/kg。

2.亚急性毒性试验为观察连续用药后可能产生的副作用,用清栓酶对家兔系统用 药,由耳静脉给药,连续观察8周〜12周,处死后病理检查。实验期间观察动物精神状态 良好,体重均有不同程度增加,食量、尿便、体温等未因长期用药而异常,临床化验用药前 后也无明显差异。高浓度组(0.2IU/kg)谷-丙转氨酶似有所增加,但无统计学意义。经组 织学检查发现心、肺、肾、脑、肾上腺、胃、肠等脏器,对照组与用药组未见明显差异。低浓度 组(0. 012IU/kg)中一只家兔用药12周可见肝脏细胞有肿胀、变性及气球样改变。中浓度 组(0.10IU/kg)可见肝脏有不同程度的肝细胞肿胀、颗粒变性、空泡变性,但小叶界限清 楚,停药1月后解剖正常。高浓度组主要表现广泛的肝小叶中心带、边缘带、中心带细胞肿 胀、空泡变性、肝小叶界限欠清楚,但停药1月改变明显减轻。提示清栓酶用量大,时间长, 对肝脏有一定损害,但停药后一定时期可以恢复,对肝脏的影响是可逆的。

用大鼠、兔分别以江浙蝮蛇抗栓酶连续皮下注射给药3周。大鼠组给药最初3日有厌 食、厌水、活动较少等表现。3日后活动正常,体重无明显变化,肝、肾功能及血象检查均在 正常范围内。组织学检查心脾未见明显改变,肝脏未见有带状及片状坏死。肺脏表现有一 定的出血性病变,且有相应的肺泡内出血病变,出血例数与剂量呈平行关系,且有一定比 例的肺间质血管周围浸润。肾脏间质内会因给药发生灶片状血浆浸润,病变程度与剂量有 关。低剂量(0.003IU/kg)没有这种现象出现,中剂量(0.005IU/kg)及高剂量(0.05IU/ kg)组有部分出现。各组均有不同程度曲管内透明管型及血管周围血浆浸润。而兔组的 肝、肾、肺等脏器,检查无明显中毒表现,部分有出血现象,对照组与实验组无明显差异。说 明常规剂量下连续用药是安全的。

3.慢性毒性实验对家狗分别以清栓酶及江浙蝮蛇抗栓酶连续静脉注射观察。清栓 酶连续用药25周,前肢或后肢静脉注射。设低浓度组(0. 012IU/kg)及高浓度组(0. 10IU/ kg),并以等量生理盐水作对照组。实验期间各动物精神状态良好,体重均有不同程度增 加,饮食、尿便、体温及血象、血小板、血脂、肝功、尿素等均未因长期用药而异常。

大体解剖检查各脏器均未发现明显病变。组织学检查心脏内、外膜下有少数分散的脂 肪细胞浸润,肾脏个别区域上皮细胞浆发生疏松等局灶性病变,但这些改变在对照组均存在,说明与清栓酶无关。肝、肺、睥、肾上腺、胰腺、胃肠、脑及生殖器官均未见明显病变。结 果表明清栓酶高出临床用量(0.01IU/kg)的10倍对动物脏器无损害,并且长期用药无副作用。

 
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