蛇毒及其组分进入身体后按照特定的途径作用，最后排出体外。每种蛇毒组分由于作 用的器官、组织不同，在体内的运动过程也不一样，弄清它们在体内的过程对临床治疗有 很大的指导意义。研究蛇毒及其组分在动物体内的吸收、分布、衰变和排泄作用是十分困 难和麻烦的事。因为蛇毒是由多种物质组成的，用同位素标记法研究上述问题时，由于有 的组分容易标记，有的组分不易标记，这方面的差别必然会影响实验结果。另一方面，各种 组分性质不同，本身的吸收、分布就不一样，实验结果只是各种成分综合的结果，不能代表 每种组分的共同性质。由于上述两种原因引起实验结果与实际情况相差很大，现在一般的 做法是把主要的毒性物质分离出来单独研究其药物动力学，然后综合起来。最初以组成比 较简单的眼镜蛇毒和海蛇毒为材料，现在也遍及蝰蛇毒和响尾蛇毒。
一、吸 收
毒蛇咬人时，其毒液通过管状或沟状的毒牙注入皮下组织。蛇毒主要由淋巴吸收再进 入血液循环分布至全身。多数蛇伤病人都有局部淋巴结肿大及压痛，部分病人还可见急性 淋巴管炎。分子较小的神经毒素等也可直接进入血液循环吸收。完好的皮肤沾染了蛇毒 是没有危险的，因为蛇毒不能穿透完好的皮肤被吸收。蛇毒是否能穿透完好的粘膜被吸收 需要做具体的分析。有人根据口服一定量的蛇毒并不引起中毒反应而认为胃肠粘膜不吸 收蛇毒。动物实验以20倍皮下注射半数致死量的眼镜蛇毒给小白鼠灌服，动物无任何不 良反应;50倍剂量则动物表现骚动不安等中毒症状;100倍剂量则全部实验动物于lh内 死亡。据此估计在一定剂量范围内蛇毒不能穿透胃肠粘膜，或被胃肠消化液所破坏，或小 量吸收经肝脏而灭活。眼镜蛇毒液沾染眼结膜、蛇毒干粉吸入鼻粘膜均可引起局部刺激感 觉及炎症反应。有报告称眼镜蛇毒喷入狗眼不仅引起炎症反应而且可以吸收中毒。这说 明虽然完好的粘膜蛇毒不能穿透，但经过蛇毒作用可发生炎症反应，渗透性增加的粘膜显 然可以通过蛇毒。蛇毒是可以通过原来有炎症、有破损或有溃疡的粘膜的。
不同蛇毒组分被吸收的速度不同，与咬伤或注射的部位关系也很大。Barnes等 (1941)用皮内注射的方法研究了蛇毒的吸收情况，如果把通向注射点的淋巴循环阻断，那 么对虎蛇)蛇毒的吸收变得缓慢，表现在死亡时间推迟了。但用 Co办ra蛇毒为材料，上述处理不会影响吸收。Barnes认为对蛇毒的 吸收主要是通过淋巴系统，因为这种毒各组分的分子量大，而蛇毒中各组分的分子 量小，可以通过毛细血管进入血液循环，这样扎与不扎淋巴管都不影响它的吸收。Tseng 等(1968)比较了被1251标记的蛇毒突触后神经毒素和心脏毒素的皮下吸收作用。在 2h内突触后神经毒素有60%被吸收，而碱性强的心脏毒素4h才被吸收了 30%。两种毒 素的分子量相近，都是7 000,心脏毒素被吸收得慢不可能是吸收途径不同引起，可能是心 脏毒素的碱性大，与注射部位的组织亲和力强的缘故。由于这个原因，由静脉注射心脏毒 素产生的毒性比由皮下注射要强得多，而突触后神经毒素产生的毒性则与注射途径无关。 对于起局部作用的蛇毒组分，由扩散产生的作用反而比进入血液起的作用更大、更快。 Mecollough等(1963)发现把北美响尾蛇毒注射到狗的后腿上，在一个小时内就会产生从 上到下广泛的肌坏死作用，而如果静脉注射，则作用很小。还有人将眼镜蛇毒或海蛇毒注 入狗尾末端，3min后在根部斩断狗尾，狗仍不能幸免于死亡。这说明3min即可吸收一个 致死量的蛇毒。但也有报告在注射毒素后0. 5h〜lh局部还残存相当分量蛇毒，甚至有记 载(未有原始报告)毒蛇咬伤后数日在伤口附近组织中仍能检出可以引起豚鼠死亡的“蛇 毒”。看来这是非常矛盾的现象，实际情况是蛇伤早期蛇毒比较集中，浓度较高，又借助于 其中的透明质酸酶使之易于扩散、穿透、迅速吸收。但以后由于蛇毒扩散至周围组织与组 织蛋白非特异性结合，游离蛇毒的扩散梯度也降低，故在局部以较缓慢的速度吸收，如急 救时做了伤肢结扎，则蛇毒在局部停留时间会更长。国内有用同位素标记蝮蛇毒研究，注 毒局部的放射性确是一个高峰后随长尾的图像。这也说明了早结扎、切口、吸吮排毒及注 射解毒药物，要在“高峰”时进行方才有效。否则在“长尾”时局部残存毒量已较少，并已扩 散，局部处理的实际效果是有限的。
二、分 布
蛇毒在体内的分布情况过去研究报道较少，现在研究逐渐增多。一般采用放射性碘 1311、1251标记蛇毒测定放射性在体内的分布或放射自显影法观察。尽管不同组分在各组分 中的放射强度有所不同，但一般地说肾组织的放射性强度总是很高的，肝、睥和肺也是放 射强度较高的地方，而肌肉和脑组织的放射强度较低。肾、肺、肝和睥等组织放射强度高可 能与器官血流量大、蛇毒吸收通路有关，肾和肝还是异种蛇毒蛋白排泄的器官，所以不能 反映蛇毒与组织的特异性亲和力。脑组织的放射强度低与血脑屏障的存在有关。用放射 自显影法观察发现，作用于突触后膜的眼镜蛇神经毒素集中分布于横膈的中央肌腱周围， 即神经-肌肉接头处，且不能被洗脱。这是蛇毒组分与其靶细胞的特异性结合，非常牢固。 这启示蛇毒按其毒性成分不同在体内会与其作用的粑细胞结合而有各不相同的分布。 Schiff等（1984)用放射性碘标记食鱼蝮蛇毒和东部菱斑响尾蛇蛇毒，并对动物进行分布的研究，发现注射后30min,有4. 23%的p- 蛇毒进入肺器官，毒进入肺高达40%。进一步研究发现，这两种
蛇毒对肺组织细胞有很高的亲和力，肺组织中有蛇毒组分作用的靶细胞。王晴川等人 用1351标记五步蛇粗毒并研究它们在大鼠体内的分布和消除情况。以实验组和给予同剂 量的蛇毒临时混合Nal131的对照组的放射掺入量(脏器与血液的放射比）的比值作为判定
蛇毒组织分布的标准。结果表明，在静脉注射后lh〜4h分布最多的是肝，其次是脾、肾、 肾上腺和卵巢。肺、心和脑在第4h亦比对照组含量高。血中浓度下降甚慢，在静脉注毒后 5h尚有注毒后lh浓度的73%。同时有相当一部分可被三氯醋酸沉淀的放射性出现于胆 汁中，并于血中浓度下降呈梯度关系。这联系到肝脏分布多的事实，提示肝脏胆道系统可 能是这一蛇毒的消除途径之一。这一性质与东部菱斑响尾蛇、西部菱斑响尾蛇及食鱼蝮等 3种蝮科毒蛇的蛇毒有相似之处。韦传宝等(1990)用1251标记尖吻蝮蛇 iw)蛇毒中的出血毒素I，研究了它在家兔体内药代动力学，经微机模拟血液中的放射性 强度-时间关系曲线，结果为一室模型，标准方程为C = 23 204 — 0. 0124t，生物半衰期为 55. 9min，K值为0. 0124。测得的丁。.5和K值为分析出血毒素1251在体内的结合位点提供 了有益的资料。从出血毒素在各脏器组织的分布来看，肝和肾组织放射强度较高，脑组织 放射强度最低，说明血脑屏障的存在使出血毒素不能自由进入中枢神经系统。“江浙蝮蛇 抗栓酶”是从浙江蝮蛇毒中提取的类凝血酶制剂，用于治疗闭塞性血管病。用125I-标记抗 栓酶，注射到大鼠体内研究其药代动力学。结果表明，125I-江浙蝮蛇抗栓酶的血药一时间 关系符合一室模型。注射(i. v.)后30min各组织中放射强度已达高峰。同时可见各脏器有 一相同的衰减规律，组织内半清除期(1\5)在4h左右。注射30min后肾组织内放射性最 高，肺、肝、脾次之，心、肌肉、脑内含量最低。其中脑组织的放射性只占各组织总量的1. 6%。但清除速度较慢，24h残留率为11%，而其他脏器只存留5%，48h脑组织内仍存留 6%。“清栓酶”是从东北白眉蝮蛇毒中提取的酶制剂，用相似的方法研究“清栓酶”在大白 鼠中的药代动力学及分布，发现与“江浙蝮蛇抗栓酶”的结果相似。以1251_清栓酶注射后 30min cpm 数为 100%，贝丨J lh 后为 81%，4h 后为 47%，8h 后为 29%，24h 后为 9. 9%，48h 后为1.4%，衰减曲线与“江浙蝮蛇抗栓酶”相似，但比“江浙竣蛇抗栓酶”衰减快。各组织 中放射强度的髙低也与“江浙蝮蛇抗栓酶”相似，肝、肾、睥和肺相对较高。
由上述实验结果可以看出，蛇毒中的各种组分进入体内后分布是不同的，有的作用于 靶细胞，属于特异性结合，而有的则是属于非特异性结合。关于非特异结合还有下列事实 可说明:一例蛇伤病人在中毒已十分严重时采用换血疗法而获救，一例蝰蛇伤急性肾功能 衰竭病人在腹膜透析一日内出血及溶血反应得到控制而治愈。这也说明蛇毒在血中可能 与血浆蛋白结合而停留较久。另外，神经毒可与胆碱酯酶相结合是比较肯定的事实。
一般地说，由于血脑屏障的存在，很多蛇毒中的蛋白质或大分子的多肽都不能通过血 脑屏障进入脑组织，但也有的能部分进入脑组织，如3H标记的(3-Bungarotoxin进入体内 后在3h内脑组织的放射性一直稳步上升,而其他组织在上升后很快就下降。Crotoxin分 子中具有PLA2活性的亚基在脑中的放射性强度可达注射量的0. 1 %。某种组分是否能通 过血脑屏障或通过多少，不但与本身分子大小和性质有关，还与是否单独作用有关。如果 与透明质酸酶、蛋白水解酶或PLA2—起作用，由于这些组分可以增加脑血管的通透性， 所以易于通过血脑屏障,而如用纯化的组分单独作用，通过血脑屏障就困难些。
三、衰变和排泄
蛇毒在体内的消除过程研究报告较少。有报告马来西亚红口蝮蛇凝血毒素在体内的 半衰期早期为3h〜5h，晚期则为9天〜12天，相差很大，也是一个高峰随以长尾的曲线。 这意味着早期消除较快，晚期则很缓慢。这与蛇毒自尿排泄的情况大体一致，即早期有一 部分蛇毒自尿排出（结合的放射性碘），以后则排泄少而缓慢，且放射性碘多为游离的，不 能真正代表蛇毒。这可以用蛇毒在体内和靶细胞结合及和蛋白非特异性结合来解释，因为 只有蛇伤早期游离的蛇毒有可能流经肾脏通过肾小球过滤。但肾排泄蛇毒量毕竟是少量 (有报告约占中毒总量的1/3)，大部分显然是体内解毒。有实验报告称切除双侧肾脏并不 显著影响蛇毒在体内的半衰期，也足以说明肾排泄不是蛇毒自体内消除的主要途径。可见 有人主张应用利尿药促进蛇毒排泄是根据不足的。1251标记的“抗栓酶”主要由肾脏和消化 道经尿和粪排出体外。从尿排出0.5h已达高峰，4h时后在粪中达高峰，以后迅速减低。 1251标记的“清栓酶”也由肾和消化道排出体外。
一般地说，注射毒素或其他组分的衰变期都很短，也就是说有不少物质很快就从尿中 排出。尿中高的放射性物质有些是从标记物上掉下来的游离放射性物质，有些是没有变化 的标记物本身。神经毒素在体内有受体存在，这种快的排出作用并不意味着它们和受体的 亲和力小，例如银环蛇毒素与受体结合后解离的半衰期为1周，为什么注射的标记屮银 环蛇毒素放射性很快下降呢?原因是多方面的，主要原因是有大量的毒素没有来得及与受 体结合就被肾清除出去，还有的是被血液或组织中的酶分解。真正结合到受体上的毒性组 分排出得很慢，例如在注射标记的样品后，有的组织放射性下降，而有受体的部位放射性 还在上升。
肾是排毒的重要器官，但也有部分经肝排出。肾和肝的放射性一般都很高，这究竟是 对毒素的亲和力大所致还是因为排泄器官所致，现在一直没有弄清，可能不同蛇毒组分情 况不一样。韦传宝等(1989)用1251标记从尖吻蝮蛇毒中分离的出血 毒素I(AaHI)，用肾和其他组织匀浆物与其作用，结果发现肾匀浆组织对125I-AaHI的结 合强度大大高于其他组织，因为肾离体匀浆组织无排泄作用，作者认为该组织的毛细血管 丰富，而出血毒素对毛细血管的亲和力较大，所以导致上述结果。是否其他组分如神经毒 素对匀浆组织也有类似AaHI的作用现在还不知道。
肝脏是蛇毒的又一主要解毒器官，实验证明肝门静脉内注射眼镜蛇毒引起动物死亡 的剂量远较股静脉注射所需的剂量为大。网状内皮系统是另一重要解毒途径，至少从生理 角度看它有摄取异体蛋白的能力。
弄清蛇毒在体内的过程在蛇伤的诊断与治疗上有极其重要的实际意义。例如早期结 扎伤肢是否需要阻断动脉血流？伤口局部处理应限于伤后多少时间以内？用口吸吮排毒 是否有危险？局部取样检毒阳性率如何？通利“二便”是否能有效排毒？人工肾能否用于 蛇伤治疗等问题，要获得可靠的答案，还需要对蛇毒的体内过程进行深一步的研究。
